Nature亮点丨改善化疗效果或许需只要补充一点组氨酸

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甲氨喋呤（methotrexate），图片来源于http://www.mypharmacyvisit.com/

甲氨喋呤（methotrexate）是一种抗肿瘤药物，常用于治疗白血病、淋巴瘤、骨肉瘤等。作为一种叶酸类似物，甲氨喋呤的作用机理主要是进入机体后可以与叶酸还原酶和二轻叶酸还原酶结合，与叶酸产生竞争性的拮抗作用，抑制四氢叶酸的合成。四氢叶酸可以参与核酸的合成，对细胞增殖具有重要作用，因此拮抗叶酸能够抑制细胞的生长，当然也可以抑制肿瘤的生长【1】。

另一方面，作为临床上的抗肿瘤化疗药物，甲氨喋呤需要大量使用，此时具有较大的毒副作用，而且作用效果在某些情况下也有限，具有药物抵抗性【2】。那么能否通过全基因组筛选的方法找到能提高甲氨蝶呤敏感性的基因呢？

7月11日，来自MIT/Whitehead生物医学研究所的David M. Sabatini课题组在Nature上发表了题为Histidine catabolism is a major determinant of methotrexate sensitivity的论文，利用CRISPR-Cas9技术对经过甲氨蝶呤处理的白血病细胞进行筛选，找到了调控甲氨蝶呤敏感性的基因FTCD（formimidoyltransferase cyclodeaminase，亚胺甲基转移酶环化脱氨酶），敲除FTCD后，发现原本对甲氨蝶呤敏感的白血病细胞丧失了敏感性，由于该基因参与组氨酸的分解代谢调控过程，进而揭示了组氨酸的分解代谢过程调控了肿瘤细胞对甲氨蝶呤的敏感性，这对于临床上提升甲氨蝶呤的治疗肿瘤的效果具有重要意义。

在这项研究中，研究人员从42种白血病细胞系中选取了对甲氨蝶呤最为敏感的人的红白血病细胞系HEL（human erythroleukemia cell line），然后用CRISPR-Cas9技术进行正向筛选，最终筛选的结果中有两个最优选择基因：一个是编码叶酸转运蛋白的SLC19A1，另一个是参与组氨酸分解代谢的FTCD。因为叶酸转运蛋白显而易见可以影响细胞对甲氨蝶呤的敏感性，过去已有报道，故不作考虑，而FTCD则是调控细胞对甲氨蝶呤敏感性的新知道的基因。除了选用HEL，研究人员还尝试了另外几种白血病细胞系，也都得到了相同的结论。另外，研究人员通过使用RNAi的方法证明了：即使部分敲低FTCD的表达，也足以改变细胞对甲氨蝶呤的敏感性。

FTCD能够催化组氨酸代谢途径中两步反应过程（上图），敲除FTCD后实际上维持了四氢叶酸的水平，即便是在有甲氨蝶呤的情况下仍然可以促进细胞增殖。也就是说组氨酸的分解代谢能够降低细胞内四氢叶酸的水平，但是并不是通过抑制四氢叶酸的合成，而是消耗四氢叶酸的方式，从而增强甲氨蝶呤对肿瘤细胞的抑制作用。

既然组氨酸分解代谢过程对增强肿瘤细胞对甲氨蝶呤的耐药性有作用，那么到底有多大作用呢？研究人员进一步敲除了组氨酸分解代谢过程中上游的两个关键催化酶基因：HAL和AMDHD1，证实了该过程对甲氨蝶呤耐药性的重要作用。

此外，小鼠模型的研究结果显示，化疗期间服用小剂量甲氨蝶呤的同时服用组氨酸，在缩小肿瘤和杀死肿瘤细胞方面效果尤为显著。如果这些结果向临床试验转化，只需通过简单经济的饮食干预就能提高以甲氨蝶呤为主的化疗效果，医生也能少开一些有毒副作用的甲氨蝶呤。

总的来说，这个工作思路清晰、干净利索，看似简单的工作背后蕴藏很大的潜在的临床转化价值。少点化疗药，稍微补充一些特定的氨基酸或许对肿瘤的化疗效果起到奇效。

参考文献

1. Hitchings, G. H. & Burchall, J. J. Inhibition of folate biosynthesis and function as a basis for chemotherapy. Adv. Enzymol. 27, 417–468 (1965)

2. Howard, S. C., McCormick, J., Pui, C. H., Buddington, R. K. & Harvey, R. D. Preventing and managing toxicities of high-dose methotrexate. Oncologist 21,1471–1482 (2016)

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